I neurotrasmettitori del sistema nervoso

sinapsi-chimicaCome prima approssimazione potremmo definire il neurotrasmettitore come una sostanza che viene liberata dai neuroni a livello sinaptico e che esercita la propria influenza, in maniera specifica su un’altra cellula sia essa un neurone o un organo effettore. Quello di neurotrasmettitore può essere un concetto chiarissimo nel suo significato essenziale ma alquanto sfumato nei particolari. E’ talvolta difficile dare perfino la dimostrazione che una delle sostanze universalmente accettate come neurotrasmettitore funge davvero come tale. Per risolvere queste difficoltà si è convenuto che una sostanza non posso essere considerata come un neurotrasmettitore a meno che non soddisfi i seguenti criteri:

  1. Viene sintetizzata nel neurone
  2. E’ presente nella terminazione sinaptica e liberata in quantità sufficiente per esercitare l’azione che li si attribuisce su un neurone postsinaptico
  3. Quando è introdotto dall’esterno in concentrazioni opportune è in grado di riprodurre esattamente l’azione dei neurotrasmettitori liberati per via endogena
  4. Esiste un meccanismo specifico per il suo smaltimento

Il sistema nervoso utilizza due grandi classi di sostanze chimiche per inviare i propri messaggi: neurotrasmettitori costituiti da molecole di basso peso molecolare e peptidi neuroattivi formati da brevi catene di aminoacidi.

Neurotrasmettitori di basso peso molecolare

Esistono 9 sostanze di basso peso molecolare che sono riconosciute come neurotrasmettitore. Otto di queste sono delle amine e sette di loro sono aminoacidi o derivati di questi ultimi. La sintesi di questi neurotrasmettitori è catalizzata da enzimi che quasi senza eccezione stanno nel citosol.

struttura acetilcolina

struttura dell ‘ acetilcolina

Acetilcolina :La biosintesi dell’acetilcolina (Ach) comprende un’unica reazione enzimatica catalizzata dalla colin-acatiltransferasi. La transferasi è l’enzima specifico dell’Ach.L’Ach è il neurotrasmettitore usato dai motoneuroni del midollo spinale e di conseguenza è presente a livello di tutte le giunzioni neuromuscolari dei vertebrati. Nel sistema nervoso autonomo essa è il neurotrasmettitore di tutti i neuroni pregangliari e di quelli parasimpatici postgangliari. L’Ach è presente anche a livello di molte sinapsi cerebrali, in particolare del nucleo basale.

Neurotrasmettitori costituiti da amine biogene: Questo gruppo di sostanze comprende le catecolaminela serotonina e anche l’istamina. I neurotrasmettitori della famiglia delle catecolamine comprendono la dopamina, la norepinefrina (noradrenalina) e l’epinefrina (adrenalina) e sono tutte sintetizzate a partire dalla tirosina.

Catecolamine

struttura dopamina

Struttura dela dopamina

struttura noradrenalina

Struttura della noradrenalina

struttura adrenalina

Struttura della adrenalina

Nel sistema nervoso centrale la norepinefrina è il neurotrasmettitore dei neuroni che hanno il corpo cellulare nel locus coreules. Numerosi neuroni serotoninergici sono localizzati lungo la linea mediana del tronco dell’encefalo in un gruppo di nuclei detti del raphe che sono implicati nel controllo dell’attenzione e in altre funzioni cognitive complesse. La serotonina, la dopamina e la norepinefrina hanno un ruolo importante nei meccanismi patologici che stanno alla base di alcune malattie mentali quali la schizofrenia, le forme depressive, e il morbo di Parkinson. In particolare il morbo di Parkinson è caratterizzato da una diminuzione della sintesi di dopamina, e per il suo trattamento viene impiegata L-DOPA.

struttura serotonina

Serotonina

struttura istamina

Istamina

L’istamina è nota da gran tempo come ormone locale attivo nei processi infiammatori, nel controllo dei vasi della muscolatura liscia e delle ghiandole esocrine. L’istamina funge da neurotrasmettitore nel sistema nervoso degli invertebrati ed è stata accertata la sua presenza al livello dell’ippocampo.

Neurotrasmettitori di natura aminoacida: L’acetilcolina e le amine biogene sono sostanze che non fanno parte delle comuni vie del metabolismo intermedio e vengono determinate soltanto in determinate cellule nervose. Al contrario esiste un gruppo di aminoacidi che vengono liberati come neurotrasmettitore ma che sono costituenti cellulari universalmente diffusi. La glicina ed il glutammato sono gli aminoacidi più comuni che vengono incorporati nelle proteine di tutte le cellule.

Il glutammato viene prodotto nel ciclo di Krebs del metabolismo intermedio. La glicina che viene sintetizzata dalla serina è uno dei due neurotrasmettitore degli interneuroni inibitori del midollo spinale. Il GABA (acido gamma-amminobutirrico) viene sintetizzato a partire dal glutammato con una reazione catalizzata dell’acido-gluttammatico-decarbossilasi. Il GABA è presente in concentrazioni elevate nel sistema nervoso centrale (ma anche nel pancreas e nella midollare del surrene). Una classe importante di interneuroni inibitoria è GABA-ergica. Si ritiene che il GABA sia il principale neurotrasmettitore inibitorio di molte stazioni cerebrali, a livello di numerosi interneuroni inibitori e nei granuli del bulbo olfattivo. Il GABA viene anche liberato dalle cellule amacrine della retina, dalle cellule del Purkinje del cervelletto e dalle cellule a canestro del cervelletto e dell’ippocampo.

ATP e adenosina: In certi tipi di sinapsi l’ATP e i suoi prodotti di degratazione come per es. l’adenosina, possono fungere da neurotrasmettitore. L’adenina, la guanina e i loro derivati sono delle purine; le prove a favore dell’esistenza di una trasmissione sinaptica di tipo purinergico sembrano particolarmente per i neuroni simpatici che stabiliscono connessioni sinaptiche con il dotto deferente e con la muscolatura cardiaca. Le vescicole sinaptiche di alcune di queste terminazioni nervose contengono molto più ATP del normale.

  1. Perché una sostanza possa venir usata come neurotrasmettitore è necessario che siano presenti altri processi biochimici come meccanismi per la sua concentrazione nelle vescicole sinaptiche. E’ stato dimostrato che le catecolamine vengono trasportate attraverso la membrana da una proteina che utilizza l’energia prodotta da un gradiente di pH.

Peptidi neuroattivi

Con poche eccezioni gli enzimi che catalizzano i diversi passaggi della biosintesi dei neurotrasmettitore di basso peso molecolare sono tutti localizzati nel citoplasma. Questi enzimi vengono sintetizzati nel corpo cellulare su polisomi liberi e sono quindi distribuiti in tutto il neurone per trasporto assonale lento.

I peptidi neuroattivi, al contrario prendono origine da proteine secretorie che si formano nel corpo cellulare. I peptidi neuroattivi  vanno incontro ad una serie di modificazioni nel reticolo endoplasmatico e si spostano successivamente nell’apparato del Golgi, nel quale vengono ulteriormente modificati. Essi lasciano infine l’apparato del Golgi e migrano verso le terminazioni per trasporto assonale rapido.

Sottoponendo all’azione di questi polipeptidi particolari neuroni bersaglio, si ottengono effetti di inibizione, di eccitamento o anche entrambi gli effetti. Alcuni di questi peptidi erano stati identificati come ormoni che esercitano i loro effetti su cellule bersaglio al di fuori del sistema nervoso centrale. Questi peptidi oltre a fungere da ormoni agiscono anche da neurotrasmettitori se vengono liberati direttamente nei siti nei quali devono produrre i propri effetti. Lo studio di questi peptidi neuroattivi ha messo in evidenza che essi sono importanti per la modulazione di certi tipi di sensibilità e di reazioni emotive (ad es. per la percezione del dolore, per le risposte a stati di stress).

In molti casi parecchi peptidi attivi vengono codificati da un unico mRNA  che viene tradotto in una proteina di grandi dimensioni chiamata poliproteina. Il fatto che vengano prodotti da una poliproteina può servire come meccanismo di amplificazione, in quanto da una sola poliproteina possono derivare più copie dello stesso peptide.

Differenze

Alcune caratteristiche del metabolismo e dell’attività dei polipeptidi sono diverse da quelle dei neurotrasmettitori di basso peso molecolare, In quanto i peptidi neuroattivi possono formarsi soltanto nei corpi cellulari in quanto la loro sintesi comporta la formazione di legami peptidici che a luogo a livello dei ribosomi, mentre i neurotrasmettitori costituiti da piccole molecole possono venir sintetizzati localmente nelle terminazioni. Inoltre la liberazione dei polipeptidi e dei neurotrasmettitori a basso peso molecolare è del tutto diversa. La liberazione dei neurotrasmettitori infatti può essere rapida e mantenuta nel tempo, in quanto le vescicole possono ricaricarsi velocemente da queste sostanze che vengono sintetizzate a livello delle terminazioni. Per i peptidi, al contrario, una volta avvenuta la loro liberazione, è necessario che nuove molecole arrivino dal corpo cellulare prima che liberazione possa riprendere.

Peptidi neuroattivi e neurotrasmettitori di basso peso molecolare possono coesistere nello stesso neurone Per esempio l’Ach e il peptide intestinale vasoattivo (VIP) possono venir liberati insieme ed esercitare attività sinergiche. Poiché le cellule postsinaptiche vicine possiedono recettori per entrambe queste sostanze ciò costituisce un esempio di co-trasmissione.

Se una sostanza che funge da neurotrasmettitore dovesse rimanere a lungo nella fessura sinaptica non sarebbe possibile la trasmissione di nessun altro segnale e la sinapsi diverebbe refrattaria a causa della desensitizzazione. Vi sono tre meccanismi diversi che consentono al tessuto nervoso di smaltire i neurotrasmettitori:

  1.  La diffusione: che permette l’allontanamento di tutti i neurotrasmettitori
  2.  La degradazione enzimatica: viene impiegata soprattutto nel sistema colinergico.
  3. La riassunzione dei neurotrasmettitori dalla fessura sinaptica ed è il meccanismo più comune. Questo meccanismo funziona tramite carriers che si legano ai neurotrasmettitori ma hanno bisogno di ATP.

La liberazione contemporanea di diverse sostanze neurottive da parte di un neurone presinaptico e la presenza contemporanea di opportuni recettri postsinaptici consente al sistema nervoso di disporre di una gamma straordinariamente ricca di possibilità nel trasferimento d’informazioni a livello di ogni sinapsi.

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Dott. S.Aboudan