Meccanismi di integrazione sinaptica

riflesso_patellare

Riflesso Patellare; il neurone sensitivo che proviene dal muscolo quadricipite forma una connessione eccitatoria con il motoneurone che innerva questo stesso gruppo di muscoli. Il neuronesensitivo forma anche connessioni con un interneurone, il quale a sua volta stabilisce connessioni inibitorie con il motoneurone che innerva il muscolo antagonista.

Rispetto alla trasmissione sinaptica a livello della giunzione neuromuscolare, nel sistema nervoso centrale (SNC) i sistemi di comunicazione fra neuroni hanno caratteristiche più complesse. In primo luogo, la maggior parte delle fibre muscolari sono innervate da un solo motoneurone, mentre una cellula del SNC riceve connessione sinaptiche da centinaia di neuroni. Secondariamente le fibre muscolari ricevono soltanto impulsi eccitatori. I neuroni del SNC ricevono sia segnali eccitatori ed inibitori. In terzo luogo tutte le connessioni eccitatorie presenti sulle fibre muscolari vengono regolate dallo stesso neurotrasmettitore, l’acetilcolina (Ach). Nel SNC le afferenze che convergono su singoli neuroni sono invece mediate da una vasta gamma di neurotrasmettitori, e ciascuno di esso può regolare una vasta gamma di canali ionici. Perciò i neuroni del SNC devono integrare in una risposta coordinata ingressi sinaptici di volta in volta diversi.

I motoneuroni spinali si prestano bene all’analisi dei meccanismi che regolano le sinapsi del SNC in quanto possiedono corpi cellulari grandi e ricevono sinapsi sia eccitatorie che inibitorie.

Eccles (1964) analizzando il riflesso da stiramento notò che si fa passare una corrente sufficientemente elevata con un elettrodo in un neurone sensitivo di un ganglio di una radice dorsale è possibile determinare nella cellula un potenziale di azione. Il potenziale di azione, produce la comparsa di un piccolo potenziale postsinaptico eccitatorio (EPSP) nel motoneurone che innerva lo stesso muscolo da cui prende origine il neurone sensitivo. L’EPSP prodotto da una sola cellula sensitiva determina una depolarizzazione che è molto lontana dalla soglia necessaria per dare origine a un potenziale di azione. La stimolazione invece di un neurone sensitivo del bicipite femorale, che è un muscolo antagonista del quadricipite, determina la comparsa di un piccolo potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP) nel motoneurone del quadricipite stesso.

In un motoneurone la convergenza di molti potenziali eccitatori provenienti da diverse fibre afferenti può venir integrata in modo da originare un potenziale di azione. I potenziali sinaptici inibitori, possono ostacolare la sommazione delle attività eccitatorie. Questi segnali afferenti di natura opposta vengono integrati nel neurone postsinaptico mediante un processo detto di integrazione neuronale. Nei motoneuroni e nella maggior parte degli interneuroni la decisione di dare inizio a un potenziale di azione viene presa nel cono d’emergenza. Alcuni neuroni corticali possiedono anche nell’albero dendritico una o più zone d’innesco. Questi potenziali di azione, comunque non hanno andamento rigenerativo lungo l’albero dendritico, ma si propagano in maniera elettrotonica verso il cono d’innesco dove vengono integrati insieme a tutti gli altri segnali afferenti alla cellula.

Poiché l’integrazione neuronale dipende dalla sommazione dei potenziali sinaptici che diffondono passivamente verso la zona d’innesco, essa è influenzata da due proprietà passive della membrana:

  • dalla costante di tempo la quale determina la sommazione temporale che è il processo mediante il quale una serie di potenziali sinaptici che si succedono nel tempo nello stesso sito vengono sommati.
  • Dalla costante di spazio. Nelle cellule che hanno una lunga costante di spazio, i segnali elettrici riescono a raggiungere la zona d’innesco dopo essere andati incontro ad una modesta riduzione d’ampiezza, mentre nelle cellule che sono dotate di costante di spazio corta i segnali elettrici decadono rapidamente con la distanza percorsa. Per determinare un Potenziale di azione è necessario che le afferenza proveniente dai diversi neuroni presinaptici che agiscono sul n postsinaptico in siti diversi debbano sommarsi. Questo processo viene detto sommazione spaziale.

Modelli di sinapsi

I tipi più frequenti di sinapsi sono quelli asso-assonici, asso-somatici, e asso-dendritici.

Tipologie di integrazione sinapsi

Sinapsi asso-somatiche; sinapsi asso-dendritiche e sinapsi asso-assonica.

La vicinanza di una sinapsi alla zona d’innesco è chiaramente di grande importanza per determinare il suo grado di efficacia.

  • La localizzazione delle sinapsi inibitorie è un fattore molto importante nel determinare la loro efficacia. L’attività inibitoria localizzata sul corpo cellulare farà aprire canali Cl che cortocircuiterà buona parte della depolarizzazione. Al contrario le attività inibitorie che insorgono nelle porzioni distali dei dendriti sono meno efficaci. Per questo principio le afferenze inibitorie sono localizzate sul corpo cellulare dei neuroni
  • Le sinapsi localizzate sulle spine dendritiche sono per lo più eccitatorie. In ogni branca dendritica vi sono due siti nei quali si raccoglie la maggior parte delle afferenze sinaptiche: il tronco principale e le spine dendritiche. Le spine dendritiche rappresentano siti d’ingresso altamente specializzate poiché comprendono un collo sottile e una testa più espansa.
  • Le sinapsi localizzate sulle terminazione assonali svolgono per lo più azioni modulatorie, regolando la quantità di neurotrasmettitori che viene liberato dalle terminazioni nervose.

La maggior parte delle cellule nervose ha un potenziale di membrana a riposo che si aggira sui -65mV, molto inferiore a quello delle cellule muscolari che è di –90mV. Se si diminuisce il potenziale di membrana delle cellula nervosa da –65mV a –70mV, l’EPSP aumenta di ampiezza. Ciò accade poiché attraverso i canali sinaptici passa una corrente entrante sempre più intensa. Tuttavia man mano che si depolarizza la membrana, l’ampiezza dell’EPSP diminuisce fino a scomparire attorno a 0mV, che è il suo potenziale d’inversione. La corrente entrante di Na si riduce poiché il potenziale di membrana si è avvicinato a E(Na) , mentre la corrente K uscente aumenta in quanto ci si è allontanati da E(K) . La corrente Na entrante viene così ad essere bilanciata con la corrente K uscente. Sia partendo da valori al di sopra che al di sotto del potenziale di equilibrio, la corrente sinaptica tende sempre a spingere il potenziale di membrana verso il potenziale d’inversione.

Nei motoneuroni spinali e nella maggior parte dei neuroni del sistema nervoso centrale, i potenziali postsinaptici inibitori (IPSP) sono dovuti all’apertura di canali selettivi per il Cl (Cloro). I canali selettivi per il Cl e il K sono simili in quanto il loro potenziale d’inversione sono più negativi del potenziale di membrana a riposo. L’ingresso di Cl- caricati negativamente equivale ad una corrente uscente Cl, mentre la fuoriuscita di K caricati positivamente genera una corrente K uscente. In entrambi i casi la carica all’interno della cellula diminuisce e di conseguenza si iperpolarizza. Inoltre, l’ingresso di Cl nella cellula farà spingere il potenziale di membrana verso il potenziale d’inversione per il Cl (-70 mV) in modo tale da allontanare il potenziale di membrana dal valore soglia per scaturire un potenziale di azione (-55mV).

I due tipi morfologici più diffusi di sinapsi del SNC sono le sinapsi  di tipo I e II di Gray. Le sinapsi di I tipo sono generalmente eccitatorie, (glutammato), mentre quelle di II tipo sono per lo più inibitorie (GABA). Le differenze principali fra i due tipi comprendono: la diversa forma delle vescicole sinaptiche, lo sviluppo degli addensamenti presinaptici, l’estensione delle zone attive, l’ampiezza della fessura sinaptica, e la presenza o meno di una membrana basale. Le sinapsi di I tipo terminano sulle spine dendritiche, e le sinapsi di II tipo sul corpo cellulare.

 Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello e del midollo sinaptico. Esistono due categorie di recettori per questo neurotrasmettitore. Uno di questi è ionotropico mentre l’altro è metabotropico.

I recettori ionotropici possono venir suddivisi in NMDA e non-NMDA. Il recettore NMDA viene attivato sia dal glutammato che dal voltaggio. Al normale potenziale di riposo l’ingresso del canale recettore è ostruito da Mg. Quando la membrana viene depolarizzata, il Mg viene espulso dall’ingresso del canale e gli Na e i K possono entrare nella cellula. Perciò l’EPSP che compare quando il potenziale ha il valore di riposo dipende in gran parte dall’attivazione dei recettori non-NMDA. I canali NMDA presentano un’ulteriore caratteristica; si aprono e si chiudono molto lentamente in risposta al glutammato e di conseguenza danno origine a una fase tardiva caratteristica dell’EPSP. Di rilievo è il fatto che gran parte della corrente NMDA è trasportata dagli ioni Ca, ciò comporta l’attivazione di una serie di enzimi di secondo messaggero calcio-dipendenti.

Comunque un elevata concentrazione di glutammato, porta a morte numerosi neuroni perciò si parla di eccitotossicità del glutammato che sembra dipendere da un eccessivo ingresso di Ca attraverso i canali NMDA.

 Il GABA insieme alla glicina è uno dei maggiorineutrasmettitori inibitori del cervello. Infatti entrambi determinano il passaggio attraverso i canali ionici di correnti uscenti dovuti al flusso di Cl- . I recettori di tipo GABA(a) (ionotropico) e quelli per la glicina sono formati da proteine integrali composte da diverse subunità che sono disposte attorno ad un poro centrale conduttivo e posseggono un sito legame per il neurotrasmettitore localizzato sulla superficie esterna della membrana. Il canale attivato dal recettore GABA (b) è invece metabotropico e attiva una cascata di reazioni secondo-messaggero che mette capo all’apertura di canali k.

 I canali ionici a regolazione diretta possono essere selettivi per i cationi (eccitatori) o selettivi per gli anioni (inibitori). Entrambi i tipi di canali possiedono 4 segmenti di catena proteica, e il cosiddetto segmento M2 costituisce la parete interna del poro. Quando il segmento M2 è costellato da gruppi aminoacidi acidi il canale è selettivo per i cationi. Quando invece M2 è costellato da gruppi di aminoacidi basici è selettivo per gli anioni.

Anche i canali voltaggio dipendenti hanno selettività ionica per gli Na, K, e Ca. Questi canali sono formati da una sola subunità di grandi dimensione che contiene una catena peptidica formata da 4 segmenti interni. Uno di questi tratti la cosiddetta regione S4 potrebbe essere il sensore per il voltaggio.

Sembra che le famiglie di geni che codificano sia canali voltaggio dipendenti che quelli attivati dai neurotrasmettitori e anche quelli delle giunzione comunicante costituiscono varianti di uno stesso piano strutturale, in particolare per questi motivi:

  1. Tutte e tre le famiglie di canali sono costituite da proteine integrali
  2. Le unita strutturali appartenenti ai tre tipi di canali possono essere subunità proteiche o molti simili
  3. La selettività per gli ioni di ciascun tipo di canale sembra essere correlate con il numero delle sue subunità
  4. Anche i canali che appartengono a famiglie diverse sono caratterizzati da un poro centrale
  5. Il passaggio dallo stato aperto a quello chiuso sembra comportare in tutti i canali solo piccoli spostamenti delle singole subunità.

In conclusione il movimento di ioni identici attraverso canali diversi può produrre effetti diversi. Per es. il movimento dei K attraverso i canali voltaggio dipendenti determina la ripolarizzazione nella fase finale del potenziale di azione; il passaggio di K attraverso i canali passivi genera il potenziale di riposo e il passaggio dei k attraverso canali regolati da secondi messaggeri può determinare l’iperpolarizzazione della membrana a livello di certe sinapsi inibitorie.

 

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Dott. S.Aboudan