La comprensione dei meccanismi di liberazione dei neurotrasmettitori rappresenta una delle sfide più affascinanti e complesse nelle neuroscienze moderne. I neurotrasmettitori sono fondamentali per la comunicazione tra neuroni, consentendo il trasferimento di segnali chimici che orchestrano un’ampia gamma di funzioni neurologiche e comportamentali. Questo processo, centrato sulla sinapsi chimica, è cruciale per il corretto funzionamento del sistema nervoso.

Nel presente articolo, esploreremo in dettaglio i diversi aspetti che regolano la liberazione dei neurotrasmettitori, con un particolare interesse per il ruolo del calcio e dei canali voltaggio-dipendenti. Discuteremo l’importanza delle vescicole sinaptiche, i loro meccanismi di trasporto e ancoraggio, e come questi elementi interagiscono per garantire un’elevata precisione nella trasmissione sinaptica. Inoltre, esamineremo i fenomeni di inibizione e facilitazione presinaptica, che aggiungono un ulteriore livello di complessità alla regolazione della comunicazione neuronale.

Attraverso un’analisi dettagliata , questo lavoro cerca di fornire un quadro generale per facilitare la comprensione dei principi fondamentali della neurotrasmissione sinaptica.

Influenza dei Canali Voltaggio-Dipendenti nella Liberazione dei Neurotrasmettitori

La comprensione di come un impulso elettrico si traduca in un segnale chimico rappresenta uno dei traguardi più affascinanti della neurofisiologia. Storicamente, sappiamo che il potenziale d’azione è il risultato di una raffinata coreografia ionica: l’apertura dei canali del sodio (Na+) voltaggio-dipendenti innesca una rapida depolarizzazione verso l’interno, seguita dall’apertura più lenta dei canali del potassio (K+) che, permettendo l’uscita di questi ioni, riporta la membrana al suo potenziale di riposo.

Questa successione di eventi garantisce la propagazione unidirezionale del segnale lungo l’assone, protetta dal periodo di inattivazione dei canali del sodio che impedisce il riflusso del messaggio.

Il Ruolo dei Canali Voltaggio-Dipendenti Na+ e il Loro Contributo nel Rilascio del Neurotrasmettitore

Tuttavia, determinare se fossero proprio questi flussi di sodio e potassio a causare direttamente il rilascio del neurotrasmettitore ha richiesto un approccio sperimentale ingegnoso. Bernard Katz e Ricardo Miledi (1967), lavorando con la celebre tecnica del Voltage-Clamp, decisero di isolare le singole componenti ioniche utilizzando inattivazioni farmacologiche. Bloccando i canali del sodio con la tetrodotossina (TTX), osservarono che la riduzione dell’ampiezza del potenziale d’azione presinaptico portava a una graduale scomparsa del potenziale postsinaptico; in particolare, quando la depolarizzazione scendeva sotto la soglia critica di circa 40 mV, la comunicazione tra i neuroni si interrompeva completamente.

Sebbene questo suggerisse un ruolo cruciale del sodio, esperimenti successivi dimostrarono che l’ingresso di Na+ era necessario solo in quanto motore della depolarizzazione, e non come causa diretta del rilascio.

Il Ruolo dei Canali Voltaggio-Dipendenti K+ e il Loro Contributo nel Rilascio del Neurotrasmettitore

Procedendo per esclusione, i due ricercatori analizzarono il ruolo del potassio bloccando simultaneamente i canali Na+ con TTX e i canali K+ con tetraetilammonio (TEA). Stimolando artificialmente la terminazione presinaptica con una corrente elettrica, notarono con sorpresa che il neurotrasmettitore veniva liberato normalmente, sebbene la liberazione del neurotrasmettitore risultasse protratta nel tempo. Ciò portò alla conclusione che né il sodio né il potassio fossero i mediatori diretti della secrezione vescicolare.

Canali Voltaggio-Dipendenti Ca++ e Liberazione Sinaptica

Dopo aver escluso il sodio e il potassio come mediatori diretti della secrezione, l’attenzione di Katz e Miledi (1970) si concentrò sugli ioni calcio (Ca2+). Le osservazioni preliminari avevano già evidenziato come la liberazione dei neurotrasmettitori fosse strettamente dipendente dalla concentrazione di calcio extracellulare: in sua assenza, la trasmissione sinaptica risultava completamente bloccata, nonostante la presenza di un potenziale d’azione presinaptico.

Gli autori, ipotizzarono che gli ioni Ca²potessero funzionare da: 

• a) vettori di scariche analogamente ai Na+ e K+, e
• b) da messaggeri intracellulari capaci di portare alle strutture responsabili della liberazione dei neurotrasmettitori informazioni relative alle variazioni del potenziale di membrana.

In accordo a questa osservazione gli autori osservarono che quando i canali Na+ e K+ venivano bloccati con TTX e TEA, depolarizzazioni graduali attivavano una corrente entrante di Ca²⁺. Questa corrente determinava a sua volta la liberazione graduale di neurotrasmettitori.

Questi risultati suggerirono che la depolarizzazione che consegue l’insorgenza di un potenziale di azione determina l’apertura di canali Ca²⁺voltaggio dipendenti in grado di far aumentare la concentrazione di Ca²⁺a livello delle zone attive. Tale aumento sembra un fattore adatto per innescare la liberazione sincrona dei neurotrasmettitori.

Il caratteristico ritardo delle sinapsi chimiche è in gran parte dovuto al tempo impiegato dai canali Ca²⁺ad aprirsi. Quanto maggiore è la durata del potenziale di azione tanto maggiore sarà la quantità di ioni Ca² che entra nella cellula e tanto più elevate saranno, perciò, sia le quantità di neurotrasmettitori liberati che l’ampiezza del potenziale postsinaptico.

La Natura Quantale della Trasmissione: I Potenziali di Placca in Miniatura

La comprensione moderna della sinapsi poggia su un concetto rivoluzionario: il neurotrasmettitore non viene rilasciato come un flusso d’acqua continuo, ma in “pacchetti” discreti e unitari definiti quanti. Ogni quanto corrisponde al contenuto di una singola vescicola sinaptica e genera nella cellula postsinaptica una risposta elettrica di ampiezza costante, nota come potenziale sinaptico unitario. Il potenziale globale che osserviamo macroscopicamente non è altro che la somma sincronizzata di un numero finito di questi piccoli eventi elementari.

Questa intuizione fondamentale nacque negli anni ’50, quando Bernard Katz e Paul Fatt (1952), studiando la giunzione neuromuscolare di rana, notarono un fenomeno insolito in assenza di qualsiasi stimolazione del nervo motorio. Anche quando il neurone era a riposo, la membrana postsinaptica presentava piccole oscillazioni spontanee del potenziale, di ampiezza ridotta (circa 0,5 mV), che furono definite potenziali di placca in miniatura (MEPPs). Questi eventi, pur presentandosi a intervalli casuali, indicano che le terminazioni nervose presinaptiche liberano in maniera continua piccole quantità di acetilcolina (Ach) anche in stato di quete.

L’osservazione decisiva fu che la frequenza di queste “miniature” aumentava drasticamente con la depolarizzazione della membrana, portando Del Castillo e Katz (1954) a formulare l’ipotesi quantale: il potenziale di placca evocato da uno stimolo è il risultato del rilascio simultaneo di centinaia di quanti, ciascuno dei quali è identico a quelli responsabili delle fluttuazioni spontanee.

Sebbene oggi la tecnica del patch-clamp (introdotta da Neher e Sakmann negli anni ’70) ci permetta di osservare la corrente che attraversa persino un singolo canale ionico, dobbiamo a Katz la scoperta che l’unità fondamentale della comunicazione sinaptica è la vescicola stessa.

Dal Patch-Clamp alla Risposta Quantale: L’Architettura del MEPP

Se la scoperta dei quanti ha rivelato l’unità di misura della sinapsi, l’avvento della tecnica del patch-clamp ha permesso di scendere ulteriormente nel dettaglio, arrivando a contare le singole molecole e i singoli canali ionici in funzione. Grazie a questa metodica, i ricercatori hanno potuto stimare con notevole approssimazione l’architettura molecolare alla base di un singolo potenziale di placca in miniatura (MEPP).

Per generare una depolarizzazione spontanea di circa 0,5 mV nella cellula postsinaptica, è necessaria l’attivazione simultanea di circa 2.000 canali ionici nicotinici. Poiché la biofisica del recettore dell’acetilcolina (ACh) impone il legame di due molecole di neurotrasmettitore per l’apertura di un singolo canale, si potrebbe ipotizzare che 4.000 molecole siano sufficienti. Tuttavia, la realtà sinaptica è caratterizzata da un ambiente estremamente dinamico e competitivo: una parte dell’acetilcolina rilasciata viene inevitabilmente dispersa nello spazio extrasinaptico o rapidamente idrolizzata dall’enzima acetilcolinesterasi prima ancora di raggiungere il bersaglio.

Si stima (Hartzell e Yoshikami, 1975) , pertanto, che ogni quanto (ovvero ogni vescicola) debba contenere circa 5.000-7.000 molecole di ACh per garantire l’apertura dei canali necessari alla genesi del potenziale unitario. Questo dato ci offre una prospettiva straordinaria sulla densità di impacchettamento molecolare e sull’efficienza del sistema di trasmissione chimica, dove una sovrabbondanza di ligando assicura la robustezza del segnale nonostante le perdite enzimatiche.

Ruolo del Calcio nella Liberazione dei Neurotrasmettitori

Il Calcio come Regolatore della Probabilità di Rilascio dei Neurotrasmettitori

L’analisi della giunzione neuromuscolare in condizioni sperimentali controllate ha rivelato un aspetto sorprendente della comunicazione neuronale: la forza del segnale chimico non dipende dalla “potenza” di ogni singolo pacchetto di neurotrasmettitore, ma dalla quantità di pacchetti che decidono di muoversi simultaneamente. Quando la giunzione viene incubata in soluzioni a bassa concentrazione di Ca²⁺, il potenziale di placca evocato (EPP) subisce una riduzione drastica. Questa diminuzione non è dovuta a un indebolimento del segnale elettrico in sé, ma al fatto che la concentrazione di calcio extracellulare agisce come un “regolatore di probabilità” per la liberazione dell’acetilcolina.

In queste condizioni di basso calcio, è possibile osservare la natura discreta della trasmissione: le risposte più piccole ottenute, definite potenziali unitari, presentano un’ampiezza e una forma perfettamente sovrapponibili a quelle dei potenziali di placca in miniatura (MEPP) che avvengono spontaneamente anche senza stimolazione del nervo. Inoltre, quando il nervo viene stimolato, i potenziali di placca risultanti non variano in modo continuo, ma appaiono sempre come multipli interi del potenziale unitario. Questo suggerisce che il rilascio di una singola vescicola rappresenti l’unità atomica, o “quanto”, della comunicazione sinaptica.

La conclusione teorica di queste osservazioni delinea un modello di alta precisione: il calcio non altera le dimensioni del quanto , ovvero la quantità di acetilcolina impacchettata in ogni vescicola rimane costante , ma influenza la probabilità di rilascio (p) di ogni singola vescicola disponibile. Sotto il profilo funzionale, l’incremento della concentrazione di calcio nel terminale presinaptico aumenta il numero di eventi di fusione vescicolare sincroni. Questo meccanismo trasforma l’attività secretoria basale, composta da rilasci stocastici isolati, in una risposta massiva e coordinata, indispensabile per la genesi di un impulso motorio efficace (Katz & Miledi, 1970; Slater, 2015).

Struttura e Funzione delle Vescicole Sinaptiche

L’introduzione della microscopia elettronica ha rivoluzionato la nostra comprensione della sinapsi, portando alla formulazione dell’ipotesi vescicolare (Del Castillo e Katz, 1954). Secondo questo modello, le vescicole sinaptiche fungono da organuli di stoccaggio per i “quanti” di neurotrasmettitore, ciascuno contenente diverse migliaia di molecole di acetilcolina (ACh). La liberazione di tali quanti avviene attraverso un processo di fusione regolata delle vescicole con la membrana plasmatica presinaptica, in siti altamente specializzati denominati zone attive (AZ)

A partire dagli anni ’70, l’impiego della tecnica della crio-frattura (freeze-fracture) ha permesso di visualizzare l’organizzazione interna delle membrane sinaptiche con una risoluzione senza precedenti (Heuser e Reese, 1981). Questa metodica, che prevede il congelamento ultrarapido e la successiva frattura del tessuto lungo il piano idrofobico del doppio strato lipidico, ha portato a tre osservazioni fondamentali per la neurobiologia moderna:

1. Particelle Intramembrana (IMP): Lungo i margini delle zone attive sono state identificate file ordinate di particelle di grandi dimensioni. Le evidenze attuali confermano che tali strutture corrispondono in gran parte ai canali del calcio voltaggio-dipendenti (CaV2), posizionati strategicamente per massimizzare l’efficienza del rilascio.
2. Immagini di Esocitosi: Durante l’attività sinaptica, compaiono delle invaginazioni o “fossette” in corrispondenza delle file di particelle. Queste strutture rappresentano l’evidenza morfologica del poro di fusione vescicolare nel momento del rilascio del neurotrasmettitore.
3. Transitorietà del Fenomeno: L’uso di bloccanti dei canali del potassio (come il TEA) per prolungare la durata del potenziale d’azione ha permesso di dimostrare una correlazione biunivoca tra il numero di fossette osservate e il numero di quanti liberati, confermando definitivamente che l’esocitosi di una singola vescicola corrisponde alla liberazione di un singolo quanto.

La Regolazione del Traffico Vescicolare: Proteine e Citoscheletro

Non tutte le vescicole all’interno del terminale sono immediatamente disponibili per il rilascio. In un dato momento, solo una piccola frazione di esse è fisicamente ancorata (docked) alle zone attive, formando quello che viene definito il Pool Prontamente Rilasciabile (RRP). La maggior parte delle vescicole appartiene invece a un pool di riserva, mantenuto in posizione da una complessa rete citoscheletrica.

Un ruolo centrale in questa organizzazione è svolto dalle sinapsine, una famiglia di fosfoproteine che legano le vescicole ai filamenti di actina del citoscheletro, impedendone la mobilizzazione casuale. L’ingresso di Ca²⁺ durante l’impulso nervoso attiva specifiche protein-chinasi che fosforilano la sinapsina, provocando il distacco delle vescicole e permettendo loro di migrare verso le zone attive. Una volta raggiunta la membrana, intervengono altre proteine regolatrici, come le Munc13 e Munc18, che facilitano il processo di priming (preparazione molecolare), garantendo che la vescicola sia pronta a fondersi istantaneamente non appena il sensore del calcio, la sinaptotagmina, rileva l’aumento della concentrazione ionica locale.

Meccanismi di Trasporto e Ancoraggio delle Vescicole

Architettura Molecolare del Complesso SNARE e Proteine Associate

L’apparato di esocitosi rappresenta un traguardo dell’ingegneria biologica, basato su un sistema di proteine che mediano la fusione tra la membrana vescicolare e quella plasmatica. Il nucleo biochimico di questo processo è il complesso SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein REceptor), la cui funzione è convertire l’energia libera derivante dall’assemblaggio proteico nella forza meccanica necessaria per vincere la repulsione elettrostatica tra i doppi strati lipidici (Südhof & Rizo, 2011).

Il Core del Complesso: Proteine v-SNARE e t-SNARE

Il complesso è strutturato come un fascio eterotetramerico di quattro alpha-eliche, fornite da tre proteine fondamentali:

1. Sinaptobrevina (VAMP): Una proteina intrinseca della membrana vescicolare, classificata come v-SNARE.
2. Sintassina-1: Una proteina transmembrana situata sulla membrana presinaptica (t-SNARE).
3. SNAP-25: Una proteina periferica ancorata alla membrana plasmatica tramite gruppi palmitoilici, che contribuisce al complesso con due alpha-eliche (t-SNARE).

L’assemblaggio di queste eliche avviene in direzione N-terminale verso C-terminale (meccanismo a “cerniera” o zippering), portando le due membrane a stretto contatto e facilitando la formazione del poro di fusione.

Regolazione del Priming: Il ruolo di Munc18 e Munc13

Prima che la fusione possa avvenire, le vescicole devono essere preparate attraverso una fase di priming. Questo processo è strettamente regolato da proteine chaperon:

• Munc18: Si lega alla sintassina-1 mantenendola inizialmente in una conformazione “chiusa” che ne impedisce l’assemblaggio prematuro con le altre SNARE.
• Munc13: Facilita l’apertura della sintassina e promuove l’assemblaggio del complesso SNARE, un passaggio essenziale perché la vescicola diventi parte del Pool Prontamente Rilasciabile (RRP).

Il Sensore del Calcio e la Dinamica di Triggering

Se il complesso SNARE fornisce la meccanica della fusione, il calcio (Ca²⁺) ne rappresenta il catalizzatore temporale. L’esocitosi è innescata dall’ingresso massivo di ioni attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo CaV2, localizzati strategicamente nelle zone attive (Catterall, 2011).

In questo contesto, si inserisce la significativa ipotesi Ca-voltaggio proposta da Parnas e Parnas (2010). Secondo questo modello, il potenziale di membrana non si limita ad aprire i canali del calcio, ma esercita un controllo diretto sul macchinario di esocitosi modulando lo stato conformazionale di autorecettori presinaptici accoppiati a proteine G (come i muscarinici M2). Tali recettori agirebbero come sensori di voltaggio la cui affinità per il ligando varia con la depolarizzazione: il blocco inibitorio esercitato a riposo verrebbe rimosso dal potenziale d’azione (mnAP), garantendo quella precisione millimetrica nell’inizio e nella terminazione del rilascio che la sola dinamica diffusiva del calcio non riuscirebbe a giustificare (Slater, 2015).

La velocità della trasmissione sinaptica è garantita dalla creazione di nanodomini, aree di pochissimi nanometri intorno alla bocca del canale dove la concentrazione di calcio raggiunge livelli picco quasi istantaneamente. Il sensore molecolare che rileva questo segnale è la Sinaptotagmina-1, una proteina vescicolare dotata di domini C2 che legano il calcio. Il legame del calcio alla sinaptotagmina scatena un cambiamento conformazionale che sblocca il complesso SNARE e interagisce con i fosfolipidi di membrana, forzando la fusione finale.

Questa interazione spiega la nota dipendenza non lineare del rilascio: la relazione di quarta potenza tra la concentrazione esterna di calcio Ca²⁺ e l’ampiezza della risposta postsinaptica suggerisce che siano necessari almeno quattro ioni calcio per attivare ogni sensore (Dodge & Rahamimoff, 1967).

Omeostasi Presinaptica e Ruolo dei Mitocondri

Un aspetto cruciale per la funzionalità sinaptica è la rapida rimozione del calcio dopo il picco di attività. Oltre alle pompe di membrana (PMCA) e agli scambiatori sodio-calcio (NCX), i mitocondri svolgono un ruolo fondamentale nel buffering locale dello ione.

Esperimenti con il disaccoppiante CCCP (Alnaes e Rahamimoff, 1975) hanno evidenziato che l’inibizione dell’assorbimento mitocondriale del calcio porta a un accumulo dello ione nel terminale, trasformando il rilascio sincrono in un rilascio asincrono massivo che esaurisce rapidamente le riserve vescicolari (David e Barrett, 2003). Questo conferma che l’architettura funzionale della sinapsi non dipende solo dal segnale di “accensione” (ingresso del calcio), ma anche dall’efficienza dei sistemi di “spegnimento” (rimozione locale).

Dinamiche del Calcio e Plasticità Sinaptica: Potenziamento e Modulazione

La stretta correlazione tra la liberazione dei neurotrasmettitori e la concentrazione citosolica di Ca²⁺rende i meccanismi di regolazione ionica presinaptica fondamentali nella regolazione sinaptica. Qualsiasi variazione nell’omeostasi del calcio libero nella terminazione si traduce direttamente in una modifica della quantità di neurotrasmettitore rilasciato, fornendo la base per i processi di plasticità a breve termine.

Potenziamento e Potenziamento Post-Tetanico (PTP)

Quando un neurone presinaptico viene stimolato ad alta frequenza (stimolazione tetanica), si osserva un progressivo aumento dell’ampiezza del potenziale postsinaptico, fenomeno noto come potenziamento. Se tale incremento persiste dopo la cessazione dello stimolo, si parla di potenziamento post-tetanico (PTP).

Il PTP riflette l’accumulo di calcio nel terminale, dovuto alla saturazione dei sistemi di tamponamento (buffer citosolici e assorbimento mitocondriale). Questo eccesso di Ca²⁺ facilita la trasmissione sinaptica per un periodo di parecchi minuti o più attivando la protein chinasi Ca/calmodulina-dipendente (CaMKII), la quale mette in moto la cascata di reazioni che mobilizzano le vescicole nelle terminazioni sinaptiche. Questo meccanismo rappresenta una delle forme più elementari di memoria cellulare.

Inibizione e Facilitazione: Il Controllo Presinaptico

Mentre le sinapsi asso-somatiche e asso-dendritiche influenzano globalmente l’eccitabilità del neurone postsinaptico (inibizione postsinaptica), le sinapsi asso-assoniche permettono un controllo selettivo su singole diramazioni neuronali. Questo controllo avviene modulando l’ingresso di Ca²⁺ nelle terminazioni specifiche.

Quando un neurone iperpolarizza il corpo cellulare di un altro neurone esso diminuisce la probabilità che la cellula postsinaptica generi un potenziale di azione. Questo tipo di attività è detta inibizione postsinaptica. Quando al contrario un neurone stabilisce un contato sinaptico con la terminazione assonale di un’altra cellula, può ridurre la quantità di neurotrasmettitori che quest’ultimo libererà su una terza cellula nervosa. Questo tipo di attività invece è detta inibizione presinaptica.

Analogamente una facilitazione presinaptica aumenterà la quantità di neurotrasmettitori liberato dalla cellula postsinaptica.

Meccanismi di Inibizione Presinaptica:

Le ricerche condotte su modelli di invertebrati e vertebrati hanno identificato tre vie principali attraverso cui un neurone modulatore riduce la liberazione di neurotrasmettitore dalla cellula bersaglio:

1. Modulazione dei Canali Ionici: Chiusura dei canali Ca²⁺ voltaggio-dipendenti e contemporanea apertura dei canali k+. Ciò riduce l’ingresso di calcio e accelera la ripolarizzazione, accorciando la durata del segnale di rilascio.
2. Inibizione per Shunt (Cloro): Un aumento della conduttanza al Cl- riduce l’ampiezza del potenziale d’azione che raggiunge la terminazione, attivando di conseguenza un numero inferiore di canali del calcio.
3. Inibizione Diretta del Rilascio: Riduzione della sensibilità del sensore del calcio (sinaptotagmina) o interferenza diretta con le proteine del complesso SNARE.

Facilitazione Presinaptica:

Al contrario, la facilitazione presinaptica aumenta l’efficacia sinaptica potenziando l’afflusso di Ca²⁺. Un esempio classico è l’azione della serotonina in alcuni molluschi: essa attiva una cascata mediata da AMPc e Protein Kinasi A (PKA) che induce la chiusura di specifici canali K+. Il conseguente prolungamento del potenziale d’azione permette un ingresso più duraturo di Ca²⁺, potenziando la risposta esocitotica (Slater, 2015).

In conclusione, la fine regolazione della concentrazione di calcio libero nel terminale presinaptico costituisce il substrato molecolare della plasticità sinaptica, permettendo al sistema nervoso di adattare dinamicamente la propria connettività in risposta all’esperienza.

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