Il processo di sviluppo delle connessioni neurali nel sistema nervoso avviene in sei fasi principali. La differenziazione delle cellule dipende dall’attivazione di geni specifici controllati da proteine regolatrici, che a loro volta sono controllate da proteine segnale. La neurulazione è il processo di formazione del tubo neurale, che dà origine al sistema nervoso centrale. La cresta neurale è una formazione transitoria di cellule che migrano in diversi tessuti e si differenziano in vari tipi di cellule. La formazione di sinapsi è l’evento fondamentale nel processo di formazione delle connessioni tra neuroni. Molte cellule nervose muoiono durante lo sviluppo e i fattori neurotrofici possono essere coinvolti nella loro sopravvivenza. Il fattore di crescita nervosa previene la morte di molte cellule nervose sensoriali e simpatiche.
Parliamo di:
Fasi Chiave dello Sviluppo del Sistema Nervoso nel Feto
Lo sviluppo delle connessione neuronali caratteristiche del sistema nervoso maturo è un processo graduale in cui è possibile distinguere 6 fasi principali:
- Induzione Neurale: Dalle cellule dell’ectoderma viene indotta una popolazione uniforme di cellule nervose precursori
- Differenziazione Cellulare: Queste cellule precursori iniziano a differenziarzi dando origine alle cellule gliali e ai neuroni immaturi
- Migrazione Neuronale: I neuroni immaturi iniziano a migrare verso la loro posizione finale
- Assogenesi e Guida Assonale:I neuroni emettono i loro assoni verso i bersagli finali
- Sinaptogenesi: Gli assoni stabiliscono le connessioni sinaptiche con particolari cellule bersaglio
- Affinamento dei circuiti: Una parte delle connessioni che si erano formate in precedenza si modificano dando origine alle connessioni nervose mature.
Secondo il paradigma proposto da Monod e Jacob, la differenziazione cellulare deriva dall’attivazione di specifici geni. L’attivazione trascrizionale è mediata da proteine nucleari che regolano la trascrizione di particolari geni, e sono a loro volta controllate da altre proteine segnale. I meccanismi che controllano le proteine regolatrici della trascrizione definiscono due importanti programmi che regolano la differenziazione cellulare: il determinismo della linea cellulare (eredità intrinseca) e le interazioni cellula-cellula (segnali estrinseci). Mentre alcune popolazioni cellulari seguono un destino predeterminato dalla propria linea di discendenza, la maggior parte dei precursori neurali presenta una spiccata plasticità, rispondendo a segnali ambientali che ne modulano l’identità finale attraverso vie di segnalazione estrinseche.
Quindi le strategie di differenziazione delle cellule sono diverse a seconda che le proteine regolatrici della trascrizione siano regolate da segnali intrinseci o da segnali estrinseci provenienti da cellule vicine.
Neurulazione
Processo di Neurulazione: Durante la formazione del sistema nervoso centrale, la placca neurale si piega per formare il tubo neurale, da cui si svilupperanno l’encefalo e il midollo spinale.
Le cellule delle creste neurali, evidenziate nella figura, migrano successivamente verso altre regioni, contribuendo alla formazione di diversi tipi cellulari, tra cui neuroni e cellule di Schwann, oltre a elementi dell’epidermide
Ectoderma
Tutto il sistema nervoso dei vertebrati si sviluppa dall’ectoderma, che è lo strato cellulare più esterno dell’embrione primitivo. In principio, il sistema nervoso comincia a differenziarsi con un ispessimento di cellule epiteliali chiamato placca neuronale. A questo punto inizia a differenziarsi in regioni differenti e ripiegandosi origina il tubo neuronale.
Nel corso di questo processo le cellule anteriori della placca neuronale formano il cervello anteriore e medio primitivi, mentre nella parte posteriore si formano il cervello posteriore e il midollo spinale.
Nel 1925 Spermann e Mangold scoprirono che la differenziazione della placca neuronale è indotta da cellule del mesoderma adiacenti alla quale gli autori diedero il nome di organizzatore.
Cresta neuronale
La cresta neurale è una struttura temporanea formata da un gruppo di cellule con elevate capacità migratorie, che si distribuiscono in vari tessuti durante lo sviluppo embrionale. Queste cellule migrano verso diverse regioni periferiche, dove danno origine ai neuroni e alle cellule di Schwann del sistema nervoso sensoriale e autonomo.
Inizialmente, le cellule della cresta neurale sono multipotenti, il che significa che possono differenziarsi in diversi tipi cellulari. Il loro destino è determinato dai segnali molecolari che ricevono dall’ambiente circostante durante il processo di migrazione.
Mesoderma
Nei vertebrati l’organizzazione segmentale delle fibre sensitive e motorie del midollo spinale è imposta dai tessuti mesodermici adiacenti. Quando il mesoderma inizia a suddividersi in blocchi detti somiti, le fibre dei motoneuroni proiettano verso di essi. Al contrario la segmentazione del cervello posteriore sembra derivare da interazioni cellulari intrinseche al tubo neuronale stesso. Questa disposizione segmentale del cervello posteriore è visibile osservando le protuberanza che emergono dalla superficie dorsale dette rombomeri. Inoltre questa segmentazione può essere uno dei fattori determinanti dell’organizzazione anatomica dei tessuti periferici non nervosi. Infatti, cellule della cresta neuronale che migrano al di fuori di particolari segmenti del cervello posteriore inducono la differenziazione del mesoderma che darà origine ai muscoli ed alle ossa del capo.
Nei vertebrati una caratteristica di molte cellule precursori dei neuroni (i neuroblasti) è la loro capacità di migrare nella sede in cui cominciano a differenziarsi. Classi diverse di neuroblasti migrano in stadi diversi; alcuni tipi migrano subito prima dell’estensione dei loro assoni ed altri subito dopo. La migrazione delle cellule precursori svolge un duplice ruolo funzionale. Serve a stabilire l’identità di alcuni neuroni e permette di definire le proprietà funzionali e le connessioni che i neuroni stabiliranno nelle successive fasi di sviluppo.
La tecnica della timidina per determinare la data di nascita dei neuroni
La disposizione in strati dei neuroni corticali è in rapporto con l’epoca in cui questi neuroni sono generati. L’espressione “data di nascita” è usata per indicare il momento in cui una cellula precursore esaurisce il proprio ciclo di divisione cellulare. La data di nascita dei neuroni può essere determinata esponendo i neuroblasti alla timidina. Così le cellule figlie generate nel corso dell’ultima divisione mitotica risultano marcate e quelle che continuano a dividersi finiscono con il diluire la sostanza marcante. Questa tecnica è stata utilizzata per dimostrare che i neuroni generati nelle prime fasi dello sviluppo della corteccia finiscono nell’occupare gli strati corticali più profondi; mentre quelli generati nelle fasi successive occupano gli strati più superficiali. Questi ultimi, quindi, devono migrare attraverso i neuroni generati per primi che hanno già raggiunto la loro posizione definitiva.
Studi su topi portatori della mutazione reeler hanno dimostrato che la data di nascita delle cellule è importante ai fini della definizione delle proprietà funzionali e delle proiezioni dei neuroni alla corteccia. Perciò la specificazione avviene prima della migrazione, e lo strato corticale al quale un neurone è destinato viene determinato in una fase immediatamente precedente la sua nascita. I principi che regolano lo sviluppo delle cellule della corteccia cerebrale sono diversi da quelli che stanno alla base dello sviluppo delle cellule della cresta neuronale, il cui destino è determinato dalla via seguita durante la migrazione e dalla posizione finale raggiunta piuttosto che dall’epoca in cui sono generate.
In sintesi, gli strati corticali dei neuroni sono determinati dall’epoca in cui questi neuroni vengono generati. La data di nascita dei neuroni può essere determinata esponendo i neuroblasti alla timidina. Questa tecnica è stata utilizzata per dimostrare che i neuroni generati nelle prime fasi dello sviluppo della corteccia finiscono nell’occupare gli strati corticali più profondi mentre quelli generati nelle fasi successive occupano gli strati più superficiali. Lo strato corticale al quale un neurone è destinato viene determinato in una fase immediatamente precedente la sua nascita.
Organizzazione del Sistema Nervoso: Sinaptogenesi e Plasticità
Il cono di accrescimento
Una volta che un neurone ha raggiunto la sua posizione finale comincia a sviluppare il suo assone, alla cui estremità vi è un apparato detto cono di accrescimento. Numerosi processi emergono dal cono, man mano che il cono di accrescimento e l’assone si estendono aumenta la superficie della membrana cellulare. La nuova membrana è sintetizzata a livello del corpo cellulare, convertita in vescicole e trasportata verso il cono. Una volta arrivate qui si fondono alla membrana cellulare alla quale finiscono con l’essere incorporate.
Ipotesi della chemioaffinità
Sperry s’interessò del processo mediante il quale gli assoni dei neuroni in via di sviluppo vanno verso le cellule bersaglio. Egli suggerì che questo processo è dovuto dall’esistenza di affinità chimiche fra i vari neuroni L’idea di base di questa ipotesi della chemioaffinità è che i neuroni acquisiscano delle molecole di riconoscimento nelle prime fasi del loro sviluppo. Perciò la capacità di stabilire connessione sinaptiche fra due neuroni dipenderebbe dal corretto accoppiamento di molecole presenti sulle superfici cellulari del neurone presinaptico e postisinaptico.
Gli assoni in via di sviluppo possono essere guidati anche da fattori chimici liberati da particolari cellule bersaglio. Quest’azione viene denominata chemiotropismo.
La formazione di sinapsi rappresenta l’evento fondamentale del processo che conduce alla formazione delle connessioni tra i neuroni. La sinapsi tra motoneuroni e il muscolo scheletrico è quella più studiata.
La giunzione neuromuscolare è una sinapsi specializzata tra sistema nervoso e muscolo scheletrico, essenziale per la contrazione muscolare e il movimento volontario. A differenza di altre sinapsi, ogni fibra nervosa motoria innerva una singola fibra muscolare, garantendo un controllo preciso. L’acetilcolina (Ach) è il neurotrasmettitore esclusivo, la cui liberazione induce un potenziale postsinaptico eccitatorio, attivando i recettori nicotinici sulla membrana muscolare. La struttura della placca motrice, con pieghe giunzionali, ottimizza la neurotrasmissione. Il potenziale d’azione innesca l’accoppiamento eccitazione-contrazione, causando la contrazione muscolare.
Quando l’assone di un motoneurone inizia ad avvicinarsi ad una fibra del muscolo scheletrico, si crea una forma primitiva di trasmissione sinaptica. Essa richiede innanzitutto che l’assone postsinaptico deve essere in grado di liberare il suo neurotrasmettitore che in questo caso è l’Acetilcolina (Ach) . In secondo luogo la membrana della fibra muscolare deve essere in grado di rispondere all’Ach. Subito dopo che sono stati stabiliti i primi contatti nel muscolo iniziano a formarsi zone specializzate contenenti recettori (le placche neuromuscolari) e l’ampiezza dei potenziali postsinaptici aumenta considerevolmente.
Processo di competizione e le neurotrofine
Allo stato adulto una fibra muscolare è innervata da un solo assone vale a dire che vi è una sola placca neuronale per fibra muscolare. Nelle prime fasi dello sviluppo del sistema neuromuscolare,invece, ogni fibra muscolare è innervata da diversi assoni motori. Nel corso dello sviluppo tutti questi assoni tranne uno vengono eliminati e l’unico assone che rimane innervato acquisisce proprietà più complesse. L’eliminazione delle sinapsi avviene attraverso un processo di competizione fra diversi assoni che innervano il medesimo bersaglio. I meccanismi che stanno alla base della competizione non sono ancora del tutto noti, ma sembra siano implicati fattori neurotrofici. Inoltre, nei periodi critici anche l’esperienza sensoriale può costituire un importante fattore di rafforzamento di alcuni contatti sinaptici.
Molti neuroni muoiono durante lo sviluppo. Questo processo è stato chiamato morte programmata. I fattori neurotrofici possono essere implicati nella sopravvivenza dei neuroni Finora sono stati individuati parecchi fattori neurofici quali il fattore di accrescimento nervoso, la neurotrofina3 .
Rita Levi Montalcini ha dimostrato che il fattore nerve growth factor (NGF) o fattore di crescita nervoso NGF se iniettato in embrioni di topo impedisce la scomparsa di molti neuroni sensitivi e simpatici che di norma sono destinati a morire.
Rita Levi Montalcini (2009) da Presidenza della Repubblica. Premio Nobel per la medicina nel 1986, grazie alle sue ricerche che la portarono a scoprire il fattore di crescita della fibra nervosa o Nerve Grow Factor (NGF)
